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【战略与政策论坛】针对新型冠状病毒药物和疗法的国内外最新研究进展
文章来源:    发布时间:2020-02-15    【字号:
  新型冠状病毒在全球持续快速传播,但目前仍没有已批准用于治疗人类冠状病毒的药物或疫苗。中外科学家和医生正在全力以赴开展新型冠状病毒的病毒结构、致病机制及流行病学研究,探索可以治疗新型冠状病毒的有效药物和治疗方案,通过《柳叶刀》《自然》《新英格兰医学杂志》等知名期刊、预印本平台及一些中文期刊上发表论文,共享最新的研究成果和发现。

本文通过系统检索截至2020年2月12日PubMed等医学数据库的相关论文、信息及注册的临床试验数据库等资料,综合网络及其他信息,讨论了应对新型冠状病毒的药物及治疗方案的研究进展。


 概况


新型冠状病毒药物的开发有多种策略。我国中日友好医院、复旦大学、中南大学和比利时鲁汶大学、美国德州农工大学等机构的学者提出了三个主要方向:

 

1、测试现有已批准或在研的抗病毒药物,在现有化合物库中筛选候选药物,开发新的特异性抗病毒药物等。

2、药物种类包括单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、基于ACE2的肽、干扰素、小分子药物、恢复期血浆等。

3、可针对的靶标包括靶向病毒、靶向宿主等。

 

由于新药的研发往往需要数月乃至数年的时间,鉴于新冠病毒疫情爆发的紧迫性,科学家提出应充分借鉴过去应对另外两种相似的冠状病毒,即严重急性呼吸道综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)积累的治疗经验,重点关注那些已批准或处于开发流程的已有抗病毒药,如治疗艾滋病(HIV)、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)和流感病毒的药物,判断是否可能用于新冠肺炎的治疗,以尽快提供可供临床使用的药物。

目前已提出并进入临床试验的几种有潜力的候选药物主要集中在最初针对埃博拉病毒的瑞德西韦(又名伦地西韦)、用于治疗艾滋病的克立芝、具有多种抗病毒机制的阿比多尔等药物上。此外,以羟氯喹为代表的老药新用、糖皮质激素等传统疗法、洗涤菌群移植等新兴疗法及多种药物的联用等也具有一定的希望。然而这些候选药物仍然大多处于临床试验或体外试验阶段,其对新型冠状病毒的临床效果与安全性仍有待进一步研究与验证。


 科学家提出多种类别的候选药物


截至2020年2月12日,研究人员已经提出了50多种候选药物,均处于早期开发至临床试验的不同阶段,在新冠肺炎患者中的疗效和安全性有待进一步临床实验证实。基于最近刊发的论文信息,有较大应用前景的药物包括:

1.核苷类似物

研究报道的可阻断病毒RNA链合成的核苷类似物包括已批准的抗流感药法匹拉韦(Favipiravir,T-705)、治疗丙肝病毒和呼吸道合胞病毒的利巴韦林(Ribavirin)、在研的加利司韦(Galidesivir)与瑞德西韦,又名伦地西韦(Remdesivir)。

其中,瑞德西韦是最被寄予厚望的候选药物,我国中日友好医院、美国德州农工大学等机构的研究人员均推荐其为具有较大应用潜力的药物。《新英格兰医学杂志》近期发表了美国一例新冠病毒感染患者应用瑞德西韦治愈的报道,使其成为关注焦点。中科院武汉病毒所和军科院毒物药物研究所2月4日发表在Cell Research上的一项合作研究发现,瑞德西韦在体外控制新冠病毒感染非常有效。瑞德西韦是美国吉利德公司开发的一种新的核苷类广谱抗病毒药物,对人感染冠状病毒具有极强的体外抗病毒活性,但是其针对新冠病毒感染患者中的疗效和安全性仍需要临床研究进一步证实。目前瑞德西韦于2月初开展了两项三期临床试验,预计将在4月结束试验数据的收集。2月7日,湖北省医疗救治组专家组组长、华中科技大学同济医院呼吸与危重症医学科主任赵建平在湖北省新冠病毒感染的肺炎疫情防控工作例行新闻发布会上表示,瑞德西韦临床使用暂无明显的不良反应。

其他的核苷类似物药物研究也正在推进。法匹拉韦与α-干扰素,法匹拉韦与罗氏制药的一种新型抗流感药巴洛沙韦玛波西酯(Baloxavir Marboxil)的随机药物试验正在招募病人。

2.蛋白酶抑制剂

可能用于新冠病毒感染治疗的蛋白酶抑制剂包括已批准被用于治疗酒精依赖的药物双硫仑(Disulfiram)、治疗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir)即克力芝(Kaletra)、达芦那韦/考比司他(Darunavir/Cobicistat)即普泽力(Prezcobix)等。

泰国医生2月3日在生物学科普杂志《科学家》(The Scientist)上报道了利用大剂量的流感药物奥司他韦和洛匹那韦/利托那韦联用,有可能对新冠病毒重症病例有一定疗效。国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》也提出可以试用干扰素和克力芝的治疗方法。但有专家认为克力芝的效果不够好,毒副作用也较大。

中国工程院院士李兰娟团队2月4日宣布,艾滋病治疗药物普泽力在体外细胞实验中对新冠病毒有明显的抑制作用,建议列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。

美国德州农工大学的研究人员2月5日在Chembiochem上的论文中还提出了包括蛋白酶抑制剂3CLpro-1和新的乙烯基砜(Vinylsulfone)在内的几种可能用于治疗新冠病毒的候选药物。

3.单克隆抗体

美国卫生部与美国再生元(Regeneron)制药公司目前正在扩大合作,利用再生元公司的VelociSuite技术和单克隆抗体研发平台VelocImmune,开发多种单克隆抗体,使其单独或组合用于治疗新冠病毒。再生元公司曾利用VelociSuite技术开发了针对埃博拉病毒的三抗体治疗药物及治疗MERS冠状病毒的双抗体药物,可大大缩短药物的开发时间。

4.小分子药物

已经获批治疗其它人类疾病的小分子药物也有可能调节新冠病毒与宿主之间的相互作用。如已经获批的免疫调节剂氯喹(Chloroquine)和获批治疗腹泻的硝唑尼特(Nitazoxanide)都显示出在体外对新冠病毒的抑制能力。氯喹作为一种便宜且安全的药物已使用了70多年,是一种广泛使用的抗疟疾和自身免疫性疾病药物,最近被报道为潜在的广谱抗病毒药物。

5.其他药物

除以上几类药物外,还有一些药物具有潜在应用可能。如李兰娟院士团队提出的具有多种抗病毒机制的阿比多尔(Arbidol),在体外细胞试验中对新冠病毒具有较好的抑制效果;可与各种病毒糖蛋白表面上的寡糖结合的凝集素格瑞弗森(Griffithsin,GRFT),以及可能用于刺激新冠病毒感染患者的先天性抗病毒反应、被批准用于治疗乙肝和丙肝的聚乙二醇干扰素alfa-2a和alfa-2b等。

医疗人工智能领域的独角兽英国BenevolentAI公司和英国伦敦帝国理工学院2月4日在《柳叶刀》上合作发表的论文指出,研究人员利用BenevolentAI公司的结构化医学信息数据库和机器学习技术,从已批准的药物中筛选出了一种预计可降低病毒入侵肺细胞的药物Baricitinib。Baricitinib是美国医药巨头礼来公司(Eli Lilly)开发的JAK酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗类风湿性关节炎。研究人员建议开展临床试验以检验其对新冠肺炎病人的效果。

全球知名生物化学专家、德国吕贝克大学(Universit?t zu Lübeck)教授罗尔夫·希尔根费尔德(Rolf Hilgenfeld)曾开发出针对SARS病毒及MERS病毒的特异病毒抑制剂。其将在细胞层面测试所开发的两种病毒抑制剂是否能抗新型病毒,并有望开展动物试验。


 多种药物进入临床试验阶段


检索美国国立卫生研究院(NIH)国家医学图书馆(NLM)的临床试验信息数据库ClinicalTrials.gov上已注册的临床试验药物信息。截至2月12日上午10时的数据显示,共有17项针对新冠病毒的药物或疗法的临床试验正在开展,尚没有研究结果。下表给出了临床试验的名称、药物或疗法、试验发起机构及试验数据收集日期等信息。

数据显示:利用阿比多尔治疗的试验最多、进展最快,有3项试验,且均已进展到临床试验的第4阶段,预计主要数据将在6~7月收集完成;关于瑞德西韦的临床试验有两项,均进入第3阶段,预计主要数据将在4月结束收集,是所有试验中最早结束的。ASC09/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、糖皮质激素甲泼尼龙、免疫球蛋白也分别有两项临床试验正在开展。其他进入临床试验阶段的药物和疗法还包括奥司他韦、洗涤菌群移植、间充质干细胞、维生素C、达芦那韦/考比司他、羟氯喹、中药颗粒冲剂等。

注:“临床试验阶段不适用”表示该临床试验不适用于美国食品药品监督管理局(FDA)定义的临床试验阶段,包括一些设备试验或行为干涉试验

(作者邢颖单位:中国科学院科技战略咨询研究院)